A partir de entonces se dedicó al canto, aunque siempre sentía un enorme pánico escénico cuando cantaba en público.
Simpatizante de Perón en su juventud, apoyó las causas de izquierda política a lo largo de su vida, afiliándose al Partido Comunista en la década de 1950. Tras el golpe de estado del 24 de marzo de 1976 fue incluida en las listas negras del régimen militar y sus discos fueran prohibidos. Se exilió en 1979 en París y después en Madrid.
Volvió a la Argentina en febrero de 1982, poco antes de que la dictadura militar se viera obligada a iniciar el traspaso del poder a un gobierno civil, tras la Guerra de Malvinas. En esa ocasión realizó una serie de conciertos históricos a sala repleta en el Teatro Ópera de Buenos Aires, que se convirtieron en un acto cultural contra la dictadura, a la vez que un hecho renovador de la música popular argentina, al incluir temas y músicos provenientes de diferentes corrientes musicales, como el folclore, el tango y el rock nacional.
A lo largo de su trayectoria , Mercedes Sosa fue declarada Ciudadana ilustre de Tucumán, recibió la Orden del Mérito de la República Federal de Alemania; la Medalla al Mérito Cultural del Ecuador; la Placa de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos, Perú, en reconocimiento a sus 30 años de difusión del canto latinoamericano; el Premio ACE 1993, por su L.P. “Sino” y el Martín Fierro 1994 al mejor show musical en televisión.
Durante 1995 Mercedes Sosa recibió varios premios y distinciones. Entre ellos, el Gran Premio CAMU-UNESCO 1995, otorgado por el Consejo Argentino de la Música y por la Secretaría Regional para América Latina y el Caribe, del Consejo Internacional de la Música de la UNESCO; el Premio de la UNIFEM, organismo de las Naciones Unidas que la distinguió, poco antes de su actuación en el Lincoln Center de New York, por su labor en defensa de los derechos de la mujer; Konex de Platino 1995 a la Mejor Cantante Femenina de Folklore y Konex de Brillante a la Mejor Artista Popular de la Década.
El 18 de septiembre de 2009 Mercedes Sosa ingresó al Sanatorio de la Trinidad, ubicado en el barrio de Palermo. Ella tenía una disfunción renal, la cual evolucionó negativamente a una falla cardio-respiratoria. Su estado de salud se volvió crítico el 2 de octubre de 2009, cuando recibió incluso la extrema unción. Su salud se deterioró , sufrió un coma farmacológico, y falleció el 4 de Octubre de 2009 a las 5:15 am.
